הטיפול הבסיסי במלנומה עורית הוא כריתה כירורגית של הגידול תוך לקיחת שולי בטחון של עור בריא. בעבר היה מקובל ליטול שולי בטחון גדולים והחולים היו נותרים עם צלקות גדולות. כיום מסתפקים בשוליים של 1-3 ס"מ בהתאם לעובי המלנומה, ומשום כך לרוב החולים נותרת צלקת שאיננה בולטת ביותר. לאחר ההרחקה נשלח הגידול לבדיקה פתולוגית ועל פי עומק חדירתו לעור נקבע המשך הטיפול.
בהדסה עין כרם אומצה גישה המקובלת במרכזים רפואיים רבים בעולם, לפיה ממליצים על ביצוע ניתוח נוסף. מטרת ניתוח זה לדגום את קשר הלימפה הראשון שאליו זורם נוזל הלימפה מן העור בו צמחה המלנומה. נמצא כי יש קורלציה גבוהה בין נגיעות או אי נגיעות קשר זה בגידול, לבין החשש כי המחלה כבר התפשטה לקשרי הלימפה ואף לאתרים מרוחקים. לפעולה זו קוראים sentinel lymph node biopsy או ביופסיה של קשר הזקיף. זהו ניתוח הנעשה בהרדמה מקומית או בהרדמה כללית ומחייב אשפוז של כ-48 שעות.